Virusrensningsvalideringsstudie: Konsistensstrategi för NMPA/FDA/EMA trippeldeklaration

NMPA:s regleringssystem

Efter mer än 20 års utveckling har NMPA:s regleringssystem för virussäkerhet utgjort ett relativt komplett regelverk. Kärndokumenten inkluderar: 2002 "Technical Methods and Validation Guidelines for Removal/Inactivation of Viruses from Blood Products" (Sinopharm [2002] nr. 160) som det tidigaste särskilda vägledningsdokumentet; 2005 års "Allmänna principer för den tekniska översynen av virussäkerhetsutvärdering av biologiska vävnadsextraktionsprodukter och eukaryota cellexpressionsprodukter" som den grundläggande ramen för teknisk granskning; 2024 "Tekniska riktlinjer för validering av viral clearance-processplattformar för kliniska prövningar av terapeutiska rekombinanta proteinprodukter (försöksimplementering)" som ett innovativt dokument, som introducerar konceptet för plattformsvalidering för första gången; och de allmänna bestämmelserna 0238 "Säkerhetskontroll av biologiska produktvirus" i 2025 års upplaga av den kinesiska farmakopén. Det är värt att notera att NMPA tydligt har sagt att det gradvis kommer att anpassas till ICH Q5A (R2), och riktlinjen för plattformsverifiering för 2024 är en återspegling av denna trend.

FDA:s regleringssystem

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, som ger allmän-teknisk vägledning om utformning, utvärdering och karakterisering av virusrensningsprocedurer; och FDA:s tvååriga Viral Clearance Symposium (senast 2023), som ger en plattform för industrin att interagera ansikte mot- ansikte mot tillsynsmyndigheter. Ett anmärkningsvärt inslag i FDA:s tillvägagångssätt för validering av viral clearance är att dess Points to Consider-dokumentation och resultaten av PDA-workshoparna har en djupgående inverkan på branschpraxis.

EMA Regulatory System

EMA:s regelverk för viral säkerhet inkluderar CPMP/BWP/268/95 Guidelines for the Design of Viral Validation Studies (1996), som har harmoniserats och uppdaterats med ich Q5A; EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 riktlinjer för virussäkerhetsutvärdering av biotekniska läkemedel för kliniska prövningar, som klargör kraven på virussäkerhetsdata för olika kliniska prövningsstadier; och European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) (kapitel 5.1.7 "Viral säkerhet"). En anmärkningsvärd egenskap hos EMA är dess detaljerade krav för statistisk behandling av virala valideringsstudier, och den statistiska utvärderingen av viral titer och beräkningen av reduktionsfaktorer diskuteras specifikt i bilagan till CPMP/BWP/268/95.

Indikerar överensstämmelse mellan virusurvalskrav

Tabell 1 Jämförelse av virusurvalskrav indikerade med tre ställen

Som framgår av tabell 1 är de tre platserna mycket konsekventa i de kärnprinciper som indikerar virusurval, och alla kräver en risk-baserad bedömning för att täcka virus med olika fysiska och kemiska egenskaper såsom lipid/icke-lipidhölje, DNA/RNA och stora/små. Denna höga grad av konsekvens ger en solid grund för att utforma ett enhetligt indikativt virusprogram som uppfyller kraven på de tre platserna.

Begränsa konsekvensen av kraven för modellvalidering

Alla tre ställena kräver att den reducerade modellen kan representera virusborttagningsprestanda för produktionsprocessen och vara konsekvent i viktiga processparametrar. Detta utvecklas i ICH Q5A (R2) avsnitt 6.2.2. Det finns följande subtila skillnader i de tre reglerande myndigheternas specifika krav: FDA och EMA lägger större vikt vid den vetenskapliga demonstrationen av linjär/ickelinjär förstärkning av den reducerade modellen; NMPA lägger fram mer explicita krav på utvärdering av produktrepresentation för verifiering av den reducerade modellen i riktlinjerna för plattformsverifiering; och EMA CPMP/BWP/268/95 tillhandahåller specifika statistiska utvärderingsmetoder i bilagan.

Konsekvens av inaktiveringsmekanik med sämsta tillståndskrav

Alla tre platser kräver att inaktiveringsverifieringsforskning ska omfatta inaktiveringsmekanikforskning. NMPA "Technical Methods and Validation Guidelines for Removal/Inactivation of Viruses from Blood Products" kräver tydligt att "dynamiken för viral inaktivering, inklusive hastigheten för viral inaktivering och inaktiveringskurvan, bör studeras". FDA betonade också vikten av inaktiveringskinetiska kurvor för att bedöma effektiviteten av inaktiveringsprocesser vid 2023 Viral Clearance Symposium. Alla tre platserna kräver verifiering under värsta-fallsförhållanden, men NMPA listar parametrarna för värsta-fall mer detaljerat i riktlinjerna för plattformsverifiering.

Konsistens av LRV statistiska beräkningsmetoder

Tabell 2 Jämförelse av LRV statistiska beräkningsmetoder på tre ställen

De tre platserna är helt konsekventa i LRV-beräkningsmetoden, och alla använder log10 (N0/N) formeln. Den största skillnaden är att EMA har strängare krav för bedömning av konfidensintervall (bilagorna I och II tillhandahåller detaljerade statistiska metoder), medan NMPA, även om det rekommenderar användning av konfidensintervall, inte föreskriver dem.

Enhetlig lösningsdesign baserad på ICH Q5A (R2)

Med tanke på att ICH Q5A (R2) har antagits av tillsynsmyndigheterna på de tre platserna, är utformningen av ett enhetligt verifieringssystem baserat på kärnkraven i Q5A (R2) det mest effektiva sättet att uppnå samordning av de tre platserna. Här är några förslag:

Först används en enhetlig kombination av indikativa virus. Det rekommenderas att innehålla åtminstone följande virus: MVM eller PPV (icke-lipidhöljet litet virus), PRV eller HSV (lipidhöljet stort virus), X-MuLV (retroviral modell), BVDV eller VSV (lipidhöljet mediumvirus) och Reo-3 (icke-lipidhölje). Denna kombination kan helt täcka ICH Q5A (R2) och direktivets viruskrav från de tre tillsynsmyndigheterna.

För det andra, använd en enhetlig miniatyriserad modelldesign. Se till att den reducerade modellen representerar en kommersiell produktionsprocess på viktiga processparametrar och är helt validerad enligt Q5A (R2). Det rekommenderas att inkludera jämförelsen av produktkvalitetsattribut, nyckelprocessparametrar och processvariabilitet i den miniatyriserade modellvalideringen.

För det tredje, anta en enhetlig statistisk analysmetod. Det rekommenderas att 95 % konfidensintervall för LRV beräknas i alla valideringsstudier för att uppfylla de obligatoriska kraven från EMA och rekommendationerna från NMPA/FDA. Samtidigt används omfattande utvärderingsmetoder i effektivitetsutvärdering, snarare än att förlita sig på en enda tröskel.

Modulär dokumentdesignstrategi

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA Supplemental Module - Innehåller kompletterande material för statistisk analys enligt kravet i CPMP/BWP/268/95 Appendix, instruktioner för steg-för-deklaration under den kliniska prövningsfasen.

Lämpligheten för de tre platserna som verifierats av plattformen

"Riktlinjerna för validering av viral clearance-processplattformar för kliniska prövningar av terapeutiska rekombinanta proteinprodukter (Trial)" som utfärdades av NMPA 2024 är en viktig milstolpe i samordningen av de tre platserna. Riktlinjerna anger tydligt att plattformsvalideringen är tillämplig på tillämpningar för kliniska prövningar för terapeutiska rekombinanta proteinprodukter som produceras med användning av däggdjursceller, och tillämpningsomfånget inkluderar tre processer: S/D-inaktivering, låg pH-inaktivering och virusavlyssning och filtrering. Även om riktlinjen för närvarande endast gäller NMPA-jurisdiktioner, överensstämmer dess tekniska krav i hög grad med ICH Q5A (R2), så harmoniserade tekniska standarder kan beaktas vid utformning av system för plattformsverifiering.

För genterapiprodukter, även om det ännu inte har inkluderats i tillämpningsområdet för plattformsverifiering, har begreppet plattformsverifiering "baserat på tillräcklig intern förkunskap, utvärdering av virusrensningsprestanda för andra liknande produkter" också referensvärde. Med det fullständiga antagandet av ICH Q5A (R2) av NMPA förväntas omfattningen av plattformsvalidering att utökas ytterligare.

Differentierade copingstrategier

När man strävar efter konsekvens kräver följande differentieringskrav särskild uppmärksamhet:

Krav på konfidensintervall: EMA kräver ett 95 % konfidensintervall för LRV, vilket rekommenderas att inkluderas som standard i Unified Protocol för att undvika behovet av kompletterande studier. Även om NMPA-tröskeln på större än eller lika med 4 loggar huvudsakligen är för blodprodukter, bör den utformas för att säkerställa att clearance-effekten av viktiga processsteg inte är lägre än denna nivå.

Inaktiveringsmekanikstudie: NMPA kräver uttryckligen studier av viral inaktiveringsmekanik, inklusive inaktiveringshastighet och inaktiveringskurva. Det rekommenderas att samplingsdesigner med flera-punkter inkluderas i valideringen av alla inaktiveringssteg för att uppfylla de specifika kraven i NMPA. NMPA-kraven för tredje generationens blindöverföring bör också beaktas i testprotokollet.

Kommunikation framåt

Med tanke på komplexiteten i verifiering av virusrensning och de små skillnaderna mellan de tre lokala reglerna, rekommenderas det starkt att du kommunicerar fullständigt med de olika tillsynsmyndigheterna innan verifieringsplanen fastställs: kommunikation med NMPA kan genomföras via Pre-IND-mötet eller CDE:s allmänna tekniska konsultationskanaler, och det rekommenderas särskilt att du kommunicerar med CDE-plattformen innan du antar verifieringen. Kommunikation med FDA kan ske genom ett Pre-IND- eller Pre-BLA-möte. Kommunikation med EMA kan göras genom förfarandet för vetenskaplig rådgivning. I meddelandet föreslås att man fokuserar på rationaliteten i att ange virusurval, representativiteten i att begränsa modelldesignen, grunden för att ställa de sämsta förhållandena och särskilda hänsyn till specifika produkter.